無菌獸藥生產質量管理的特殊要求（一）

一章　范 圍
一條　無菌獸藥是指法定獸藥標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥。
第二條　本要求適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。
第二章　原　　則
第三條　無菌獸藥的生產須滿足其質量要求,應當大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素,無菌獸藥的生產應當嚴格按照設計并經驗證的方法及規程進行,產品的無菌或其他質量特性不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)。
第四條　無菌獸藥按生產工藝可分為兩類:采用終滅菌工藝的為終滅菌產品;部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非終滅菌產品。
第五條　無菌獸藥生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區,采用機械連續傳輸物料的,應當用正壓氣流保護并監測壓差。
第六條　物料準備、產品配制和灌裝(灌封)或分裝等操作應當在潔凈區內分區域(室)進行。
第七條　應當根據產品特性、工藝和設備等因素,確定無菌獸藥生產用潔凈區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔凈度標準,盡可能降低產品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風險。
第三章　潔凈度級別與監測
第八條　潔凈區的設計應當符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態”和“動態”的標準。
第九條　無菌獸藥生產所需的潔凈區可分為以下4個級別:
*:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域應當均勻送風,風速為0.45m/s,不均勻度不超過±20%
(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。
B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作*潔凈區所處的背景區域。
C級和D級:指無菌獸藥生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表:

注:
(1)*潔凈區(靜態和動態)、B級潔凈區(靜態)空氣懸浮粒子的級別為ISO5,以≥0.5μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(動態)的空氣懸浮粒子的級別為ISO7。對于C級潔凈區(靜態和動態)而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8。
對于D級潔凈區(靜態)空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。
(2)在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中,應當采用等動力學的取樣頭。
(3)動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態的潔凈度級別,但培養基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進行動態測試。
第十條　應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測:
(一)根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態監控。
(二)在關鍵操作的全過程中,包括設備組裝操作,應當對*潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染(如活生物)可能損壞塵埃粒子計數器時,應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。*潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時,由于產品本身產生粒子或液滴,允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
(三)在B級潔凈區可采用與*潔凈區相似的監測系統。
可根據B級潔凈區對相鄰*潔凈區的影響程度,調整采樣頻率和采樣量。
(四)懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
(五)日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。
(六)在*潔凈區和B級潔凈區,連續或有規律地出現少量≥5.0μm的懸浮粒子時,應當進行調查。
(七)生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15~20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。
(八)應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區(必要時)進行動態監測。監控要求、警jie限度和糾偏限度可根據操作的性質確定,但自凈時間應當達到規定要求。
(九)應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數,這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。
第十一條　應當對微生物進行動態監測,評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
對表面和操作人員的監測,應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外,可在系統驗證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動態標準(1)如下:

注:
(1)表中各數值均為平均值。
(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。
第十二條　應當制定適當的懸浮粒子與微生物監測警jie限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。
第十三條　無菌獸藥的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。

注:
(1)軋蓋前產品視為處于未*密封狀態。
(2)根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的*送風環境中進行。*送風環境應當至少符合*區的靜態要求。
規定的溫度和時間內,被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。
術　　語
第八十一條　下列用語的含義是:
(一)吹灌封設備,是指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器,可連續進行吹塑、灌裝、密封(簡稱吹灌封)操作。
(二)動態,是指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。
(三)單向流,是指空氣朝著同一個方向,以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒。
(四)隔離操作器,是指配備B級(ISO5級)或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置,并能使其內部環境始終與外界環境(如其所在潔凈室和操作人員)*隔離的裝置或系統。
(五)靜態,是指所有生產設備均已安裝就緒,但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。
(六)密封,是指將容器或器具用適宜的方式封閉,以防止外部微生物侵入。

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